Первоначально У-2ВВС имели только два балочных держателя Дер-5, установленных под нижним крылом и способных нести бомбы калибром до 32 кг. Вскоре в полевых ремонтных мастерских вместо них стали устанавливать шесть бомбодержателей Дер-6 для 50 и 100 кг фугасных бомб или Дер-21, на которых помимо бомб калибром до 100 кг могли подвешиваться контейнеры КД-1-6 для мелких бомб калибром от 8 до 25 кг. Шесть держателей Дер-7, способных нести нагрузку общей массой до 300 кг. стали первым стандартным вариантом вооружения У-2, установленным осенью 1942 года приказом главного инженера советских ВВС А.И.Ренина. Несмотря на это распоряжение, из-за отсутствия комплектующих в ремонтных мастерских и на авиазаводах продолжалось изготовление У-2 с самыми разнообразными типами вооружения.

При необходимости уничтожить важную, хорошо защищенную цель оружейники могли подвесить под фюзеляж У-2 бомбу ФАБ-250. Уникальным вариантом вооружения была установка под фюзеляжем самолета держателя для полутонной бомбы ФАБ-500, осуществленной К.А.Москатовым.