Особой главой в работах КБ стало создание самолетов с силовыми установками на альтернативных видах энергии или топлива. Одним из первых в стране КБ А.Н.Туполева приступило в середине 50-х годов к работам над самолетами с ядерными силовыми установками. В КБ подготовили проекты от летающей лаборатории с ЯСУ (Ту-95ЛАЛ) до звуковой экспериментальной машины Ту-119, патрульных, противолодочных и разведывательных комплексов с большой продолжительностью полета на основе самолетов с ЯСУ, сверхзвуковых дальних самолетов-бомбардировщиков различного класса Ту-120, беспилотных ЛА и т.д. Реально удалось в начале 60-х довести до летных испытаний только Ту-95ЛАЛ с ядерным экспериментальным авиационным реактором и провести испытания по программе.
По разным причинам, в том числе экономического и экологического порядка, активные работы по самолетам с ЯСУ были вскоре свернуты. Работы над использованием альтернативных видов топлив (сжиженный природный газ - СПГ и жидкий водород) в авиации в КБ развернули еще в 60-е годы. В 70 - 80-е годы прорабатывались проекты Ту-160В, Ту-144В, а позже Ту-244 на жидком водороде, готовились проекты гиперзвуковых ударных самолетов различного класса на жидком водороде (проекты «260» и «360»). Силовая установка в блоке ШПВРД одноступенчатого ВКС Ту-2000 должна была также работать на жидком водороде. Предполагалось использовать СПГ и жидкий водород на магистральных пассажирских самолетах. Для исследований проблем, связанных с использованием альтернативных топлив на самолетах, в конце 80-х годов была построена на базе Ту-154 летающая лаборатория - экспериментальный самолет Ту-155, силовая установка которого могла работать на жидком водороде и СПГ. В течение нескольких лет Ту-155 проходил обширный комплекс испытаний, которые дали богатый материал для дальнейших исследований и практического проектирования новых самолетов на СПГ и жидком водороде.
В настоящее время КБ работает над вариантом модернизации серийных Ту-154М под СПГ. Так же проводятся работы над вариантами всех основных новых самолетов и проектов КБ под СПГ, в том числе: над Ту-204К (база Ту-204), Ту-334К (база Ту-334), Ту-ЗЗОК (база Ту-330) и т.д. КБ ОАО «Туполев» в настоящее время является не только пионером, но и уникальным обладателем разнообразных сложнейших технологий в области, связанной с использованием в авиации СПГ и жидкого водорода, создания криогенных авиационных силовых установок и обеспечения безопасной их эксплуатации в полете и на земле.